Science：癌症免疫疗法上新靶点——VISTA

虽然机体需要强大的免疫来对促病菌，但特异官能也不能依靠这种加成的强度，以免对肥胖组织造成伤害。在过去10年里，美国科学家Randolph Noelle博士工作团队已经推断成了许多被特异官能用来“缓和”免疫的分子结构。不过，尽管这些被专指“负官能则就会闭环突变”的分子结构通常是坏处的，能够通过闭环T巨噬细胞对自身促原的免疫来受限自身免疫的演进，但它们也就会像“驾驶者”一都为受限特异官能对癌巨噬细胞的突袭。VISTA就是这类负官能则就会闭环突变中的的一种, 在白血病免疫选择官能中的起着关键作用。

VISTA以外专指V-type immunoglobulin domain-containing suppressor of T cell activation。与在此之前被推断成的其它在活化的T淋巴巨噬细胞上隐含的负官能则就会闭环突变并不相同，VISTA是一种在naïve T淋巴巨噬细胞上隐含的选择官能官能酪氨酸。无论如何有数证据证明，敲除VISTA基因组就会大大上调T巨噬细胞酪氨酸的促免疫力。

在1月初17日当前刊登于ScienceMagazine上的一项科学研究中的，Noelle博士工作团队进一步调查了VISTA在维持naïve T巨噬细胞梦魇和空腹不足之处的机能[1]。

科学研究推断成，VISTA的基因组不足之处就会导致naïve T巨噬细胞亚群的之后分布：梦魇（不活动）亚群显著增加，思绪都为激活T巨噬细胞亚群减低。在缺乏固有VISTA隐含的情况下，naïve T巨噬细胞在密切就其基因突变和特异官能水追表现为就会对T巨噬细胞酪氨酸和生较宽突变刺激产生更强的组织起来。VISTA基因组不足之处或用免疫受阻VISTA就会导致促原特异官能T巨噬细胞显著缩减以及空腹官能增加。不过，在黏膜先决条件下，VISTA在促原特异官能T巨噬细胞上的隐含增加，其受限 naïve T巨噬细胞组织起来的能够就会消失。科学研究者们看来，这些推断成证明，VISTA是naïve T巨噬细胞一个独特的负官能则就会酪氨酸。

Noelle博士声称，VISTA可能是闭环白血病和自身细菌官能疾病中的免疫一个有价值的各种因素。就像其它负官能则就会闭环突变一都为，在白血病中的受阻VISTA可能就会增强宿主产生促特异官能免疫的能够。

事实上，现在，有数载体VISTA的制剂进入外科科学研究阶段，如CA-170。

CA-170是一款选择官能载体PD-L1和VISTA的用药多肽双重拮促剂。根据其所有者之一Curis官网介绍，VISTA与PD-L1不具相似的结构，两者都是T巨噬细胞机能的必需选择官能突变。无论如何有数动器物科学研究证明，PD-1/PD-L1化学键以及VISTA的倡议受阻可改善某些假设中的的促加成[2]。外科前图表看成，CA-170在多种假设中的表现成了类似PD-1或VISTA免疫的促作用，且毒理学科学研究证明其是安以外的。

2月初6日，Curis同月，其合作方Aurigene将资助并卓有成效一项IIb/III期随机科学研究，在约240例非粒状非小巨噬细胞呼吸系统炎(nsNSCLC)患儿中的评估CA-170倡议放化疗的。今年，Aurigene曾在EMSO上刊登CA-170化疗多种类型（包括nsNSCLC）患儿的IIa期“篮子科学研究”的外科图表。科学研究结果看成，与各种PD -1/PD-L1免疫相比，CA-170在nsNSCLC患儿中的看成成了良好的安以外官能和持续官能。图表默许CA-170有可能成为nsNSCLC的化疗同都为。

除了多肽CA-170，Curis还在今年1月初从ImmuNext的公司拿到了开发和商业化用于白血病化疗的VISTA免疫的该公司以外球权利，包括ImmuNext的领先化合器物CI-8993（无论如何为JNJ-61610588）——一款处于外科阶段的VISTA单促。

CI-8993在此之前由ImmuNext和Janssen合作开发。2016年，Janssen启动了CI-8993的外科科学研究，在Ia期试验中的评估其化疗晚期本体瘤的安以外官能、药代热力学和药效学。科学研究招募了12例患儿，其中的1例患儿成现了与生较宽突变释放综合征就其的剂量受限制剂。之后，Janssen同都为终止科学研究，ImmuNext之后拿到了对CI-8993的依靠权。根据当前的贸易协定，Curis计划在2020年之后启动CI-8993的Ia/Ib期科学研究。

VISTA也被专指PD-1H（Programmed Death-1 homolog ，即PD-1同源器物），最早于2011年3月初由Noelle博士工作团队推断成。刊登于Journal of Experimental MedicineMagazine上的研究成果推断成，VISTA是负闭环T巨噬细胞加成的一种新型免疫闭环分子结构，可能在自身免疫的演进以及白血病免疫监视中的发挥着作用[3]。同年7月初，耶鲁大学陈列有追客座教授工作团队在The Journal of ImmunologyMagazine上刊登的一项科学研究称，他们推断成了PD-1H（之后被证实也就是VISTA），且证实，PD-1H在小鼠多种组织（包括脾脏、心脏、大脑、呼吸系统、脊柱、胰脏、睾丸等）中的以及造血巨噬细胞表面相当多隐含[4]。

此后，陆续有与VISTA（PD-1H）就其的科学研究刊登。两三年前，思坦维在开发PD-1免疫的同时非议到了VISTA（PD-1H）这个免疫闭环分子结构，并启动就其免疫的研制成。然而，由于无论如何一直未解剖成VISTA（PD-1H）的底器物或酪氨酸，针对该各种因素的制剂研制成工作受到了一定的冲击。不过，近两年，科学家们报道了一些就其成果。例如，2018年9月初，来自R&D Systems的公司的科学研究部门先于报道了VISTA（PD-1H）的底器物——VSIG‐3，且证实VSIG‐3通过一种一新VSIG‐3/VISTA通路选择官能有机体T巨噬细胞机能[5]。而2019年10月初，来自BMS的工作团队在一篇Nature研究成果中的推断成，VISTA（PD-1H）在酸官能pH先决条件下（如微生态中的一都为）选择官能地参与和选择官能T巨噬细胞，而VISTA胞外域边缘的多个苯甲酸(histidine)残基酪氨酸其与粘附和共选择官能酪氨酸（adhesion and co-inhibitory receptor）P同都为素脂蛋白底器物-1 (P-selectin glycoprotein ligand-1 ,PSGL-1)相结合。科学研究还证实，在酸官能生态下选择官能受阻VISTA(PD-1H)- PSGL-1化学键的免疫足以在体内逆转VISTA酪氨酸的免疫选择官能[6]。

除了这些推断成，陈列有追客座教授及其密友今年1月初在PNASMagazine上刊登了一项重要成果，推断成了有机体VISTA(PD-1H)胞外域硼（清晰度1.9 Å），并重点科学研究了VISTA(PD-1H)特征结构对其机能的贡献，这些推断成对以后的制剂研制成不具重要指导意义[7]。

总体来说，尽管不像PD-1一都为首选，但VISTA（PD-1H）应该就会越来越受非议，且是一个有意思的各种因素。初期科学研究看成，载体VISTA（PD-1H）的免疫相结合位点并不相同可能就会带来只不过相反的两种结果，一种是激活VISTA（PD-1H）选择官能免疫，另一种是选择官能VISTA（PD-1H）激活免疫。对VISTA（PD-1H）底器物或酪氨酸的认识越来越直观将有利于后续的制剂研制成。究竟该各种因素最终能不能成药，要各不相同能否筛选成“适当的免疫”。尽管现在这一领域还有很多未知，但由于VISTA（PD-1H）免疫正因如此化疗自身细菌官能疾病的前瞻性（补充：陈列有追客座教授工作团队2019年12月初刊登在Science Translational Medicine上的一篇科学研究推断成，给自身免疫假设小鼠麻醉PD-1H不快官能免疫后，小鼠不仅发病时间延迟，皮肤上疾病也以求缓和[8]），也有促的希望，因此，是一个值得暂时冒险和跟进的各种因素。

就其研究成果：

[1] Mohamed A. ElTanbouly et al. VISTA is acheckpoint regulator for naïve T cell quiescence and peripheral tolerance. Science（2020）.

[2] Jun Liu et al. Immune-checkpoint proteins VISTA and PD-1 nonredundantly regulate murine T-cell responses. PNAS(2015).

[3] Li Wang et al. VISTA,a novel mouse Ig superfamily ligand that negatively regulates T cell responses.JEM(2011).

[4] Dallas B Flies et al. A Monoclonal Antibody Specific for the Programmed Death-1 Homolog Prevents Graft Versus Host Disease in Mouse Models. The Journal of Immunology(2011).

[5] Jinghua Wang et al. VSIG‐3 as a ligand of VISTA inhibits human T‐cell function. Immunology(2018).

[6] Robert J. Johnston et al. VISTA is an acidic pH-selective ligand for PSGL-1. Nature（2019）.

[7] Benjamin T. Slater et al. Structural insight into T cell coinhibition by PD-1H (VISTA). PNAS(2020).

[8] Xue Han et al. PD-1H(VISTA)–mediated suppression of autoimmunity in systemic and cutaneous lupus erythematosus. Science Translational Medicine(2019).

以下内容：

1# Researchers investigate molecule, VISTA,which keeps immune system quiet against cancer（缺少：Dartmouth-Hitchcock Medical Center）

2# Enforcing T cell innocence（缺少：Science）

3# 涎腺腺都为囊官能癌中的cyclin+D1、p27、Ki67隐含的科学研究

4# Curis and Aurigene Announce Amendment of Collaboration for the Development and Commercialization of CA-170（缺少：Curis）

5# Curis Announces Option and License Agreement with ImmuNext for the Development and Commercialization of Anti-VISTA Antibodies（缺少：Curis）

6# ImmuNext Enters Option and License Agreement with Curis for the Development and Commercialization of Antagonistic Anti-VISTA Antibodies in Oncology（缺少：ImmuNext）

7# 陈列有追工作团队单发两文报道PD-1H免疫选择官能通路在自身免疫病中的的作用